故事讲述的是从东京都西部被分割出来的这座都市中，“超能力开发”被列为学校课程的一部分（学生作为人体科学实验对象）。在二百三十万人口中，有八成都是学生，所以被称为学园都市。他们每天都在超能力开发上进行相互竞争。根据能力高低不同，可以分为7级，从无能力（level0）到超能力（level5）（level6为绝对能力者）。故事的主角上条当麻是学园里的一个无能力者，但并非完全没有能力，他的能力是能够将一切异能之力无效化。他只有右手能够使用这种能力，还给自己的这种连上帝的奇迹都能抹杀的能力取名为幻想杀手（iage-breaker）。而正因为他的右手似乎把神的祝福都给抹杀掉的缘故，导致自己一直过著不幸的生活。某一个暑假的日子，在家里的阳台上，他遇见了一位修女；这位少女自称自己的名字叫“茵蒂克丝”（dex），并是从魔法的世界逃了出来，现在正在被魔法师追赶中。就这样，上条当麻一脚踏进了奇妙而美丽又黑暗的世界，开始了上条当麻与御坂美琴的战斗……掌握了十万三千本究极魔法书（魔导书）的少女与拥有抹杀一切奇迹的神上之手的少年，将面临一系列故事……
这是一座占据东京西方大部分区域的巨大都市。由于230万居民之中有八成是学生，因此这里被称为“学园都市”，而且居住在这里的学生们，必须接受开发超能力的特殊教育。学园都市的某名高中生上条当麻，被判定为及格边缘的无能力者（lv0），因为他的右手拥有“消除所有异能之力”的神秘力量。而且右手的这种力量，甚至将他身上的“神的庇护”一并消除，使得他总是过着不幸的人生。在暑假的某一天，一名纯白的修女从天而降来到上条的房间，这名少女表示，她是从“魔术”的世界逃离出来的人。
为了参加暑修，总之上条先把神秘修女藏在自己的房间。然而在他回家之後，却发现茵蒂克丝躺在血泊中。这是追捕她的魔术师下的手。红发，眼睛下方有条码，身穿漆黑的修道服。自称史提尔．马格努斯的这名高瘦青年，忽然朝著上条咏唱符文魔术……！遭遇火焰魔人“猎杀魔女之王”的袭击，上条陷入九死一生的危机，然而应该昏迷不醒的茵蒂克丝，却张开眼睛开始说出神秘的话语。
茵蒂克丝发动“自动书记”，使上条勉强逃离险境。再度陷入昏迷的茵蒂克丝，需要以魔术来治疗伤势，然而经过开发而得到超能力的人要是使用魔术，似乎就会全身出血而死，因此上条前往月咏小萌的公寓，想请这位没有超能力的导师帮忙。上条右手拥有的能力，甚至连治疗茵蒂克丝的回复魔术都会消除，所以上条只能在小萌的公寓外面待命，他也因为自己帮不上忙而感到愤怒。就这样，茵蒂克丝藉由小萌成功发动回复魔术，并且开始述说自己正在面对的问题——包括正在追捕她的魔术结社，以及自己所拥有的魔道书。